Manéthon l’appelle Nectanebus et lui compte dix-huit ans de règne (Africanus). Nectanébo est son nom en Grec. Selon la grande majorité des spécialistes il fut le fils de Tchahapimou, pour sa mère les avis sont partagés, certains pensent qu'il pourrait s'agir de Ouedjashou (ou Udjasju ou Udjaschu). Il s’empare du pouvoir grâce à son père et l’aide de l’armée du Roi de Sparte Agésilas II (398-360). En 351, Artaxerxès III Okhos (358-338) porte ses attaques vers l'Égypte de Nectanébo, au même moment, une rébellion éclate en Asie Mineure, soutenu par Thèbes qui menaçait de devenir grave. Artaxerxès III marche sur l'Égypte et engage Nectanébo II. Après une année de lutte contre le Pharaon, une épidémie de peste se déclare dans son armée.

   Il est contraint de se retirer et de retarder son entreprise Égyptienne. Cet échec entraine une révolte de Chypre et de la Phénicie qui déclarent leur indépendance. L'Égypte à ce moment rate l'occasion de se montrer en chef de fil des révoltés. En 343, lors d'une nouvelle campagne, Artaxerxès III aligne plus de 330 000 hommes dont 4 000 commandés par Mentor de Rhodes, qui depuis 346 combattait pour Artaxerxès III. Il attaque sur trois fronts et place à la tête de chacun un Perse et un Grec. Les commandants Grecs étaient Lacratès de Thèbes, Mentor et Nicostratès d'Argos et les Perses étaient Rhossacès, Aristazanes et Bagoas, le chef des eunuques.

   Nectanébo II obtient de l'aide de Chypre et de la Phénicie et fait face avec une armée de 100 000 hommes dont 20 000 étaient des mercenaires Grecs. Il occupe différentes branches du Nil avec des navires. Le caractère du pays traversé par de nombreux canaux et beaucoup de villes fortifiées lui permet un premier succès où il réussie à repousser les Perses. Artaxerxès III ne s'avoue pas vaincu et ses nouvelles offensives vont avoir raison des Égyptiens et de leurs alliées.

    Il prend Péluse, qui protégeait l'entrée du Delta, puis il prend Bubastis. Nectanébo II est obligé de fuir à Memphis, pensant être protégé par des garnisons qu'il laissait dans des villages. Il s'agissait de troupes mixtes, en partie Grecque et en partie Égyptienne, entre lesquelles les jalousies et les suspicions ont été facilement exploitées par les dirigeants Perses.

   Ces derniers s'avancent rapidement sur Memphis qui tombe et Nectanébo II doit fuir le pays vers la Nubie où il demande asile au Roi de Napata, Nastesen. Les Perses finissent alors tranquillement l'invasion et l'Égypte redevient une satrapie. Cependant à la lumière d'un document trouvé à Edfou, Nectanébo II aurait réussi à maintenir l'indépendance du Sud du Pays durant deux années supplémentaires. La fuite de Nectanébo II marque la fin de la dernière dynastie indigène, en 342, Artaxerxès III se proclame Pharaon et commence un règne de terreur. Onze ans d’oppression vont suivre, beaucoup de documents qui nous sont parvenus indiquent que les violations des temples et les massacres étaient communs.

   La religion est persécutée et livres sacrés sont volés. La Perse acquis une quantité importante de richesse grâce à ces pillages. Avant de retourner en Perse, il nomme Pherendarès comme Satrape de l'Égypte. Nectanébo II n'est peut-être pas le dernier souverain indigène, en effet un certain Khababach  va s'insurger en Haute-Égypte contre la domination Perse, s'autoproclamant Roi d'Égypte de 337 à 335 (ou 338-336).

   On attribue à Nectanébo II des constructions à Assouan, Coptos, Edfou, Héliopolis où on a trouvé des statues d'Horus qui protège le Roi entre ses pattes, actuellement exposées au Metropolitan Museum. Le temple d'Onouris-Shou (ou Anhour-Shou), à Sebennytos, est à l'époque embelli largement par le Pharaon. On trouve aussi des édifices à Hermopolis Magma, Héracléopolis, Memphis, Karnak, à Saqqarah, au Serapeum, où il construit un sanctuaire dédié à Isis etc... Le sarcophage en granit de Nectanébo II a été retrouvé à Alexandrie. Il n'a probablement pas été enterré dedans. Il est aujourd'hui exposé au British Museum.

  On ne connait pas le nom de l'épouse de Nectanébo II, mais on sait qu'il a une fille qui va épouser Ptolémée I (305-282).