Achaïos II (ou Achaeus, 219-215), un Prince de la dynastie des Séleucides, fils d'Andromachos et petit fils d'Achaïos I un fils de Séleucos I, commande les armées Séleucides en Asie Mineure qui refoulent le Roi de Pergame Attalos I Sôter. Ce dernier vainqueur d'Antiochos Hiérax, sous Séleucos II Kallinikos, gouvernait depuis 221 les Satrapies d'Asie Mineure détenues antérieurement par les Séleucides. Après sa victoire, Achaïos II usurpe le pouvoir royal dans la région et reçoit le soutien de la part de l'Égypte. Dans un premier temps il est toléré par Antiochos III. En 219, celui-ci s'empare de Séleucie de Piérie, il prend Tyr et mène ses armées presque aux confins de l'Égypte Ptolémaïque, mais il est battu le 13 juin 217 à Raphia, par le Roi d’Égypte Ptolémée IV Philopator (222-204) qui annexe une partie importante de la Syrie, ce qui réduit à néant tous les succès d'Antiochos III et le contraint à se retirer du Nord du Liban. En Octobre 217, la paix est conclue et les Séleucides conservent la ville de Séleucie de Piérie.

   Entre 216 et 214, Antiochos III fait face à Achaïos I et parvient à défaire son soulèvement. Achaïos I est attaqué dans Sardes en Lydie. La citadelle tient jusqu'en 213, puis fini par céder, vaincu définitivement il est tué en 213. Antiochos III reprend ainsi le contrôle de la partie orientale et centrale de l'Asie Mineure. Il monte une armée considérable, estimée à 100 000 fantassins et environ 20 000 cavaliers et il mène plusieurs campagnes victorieuses vers l'Est, qui lui permettront d'annexer entre autres l'Arménie où en 212 il force le Roi Xerxès (228 ou 226-212) à reconnaître sa suprématie.

Tétradrachme d'Antiochos III mégas

   Ce dernier épouse Antiochis II la sœur d'Antiochos III. Vers 210, il livre une bataille, qu'il gagne, sur la rivière Hari (Arios ou Areios en Grec), contre le Roi de Bactriane Euthydème I (223-200), fort pourtant de 10 000 cavaliers, qui doit se retirer. Euthydème I résiste ensuite avec succès à trois ans de siège dans sa ville fortifiée de Bactres ce qui contraint Antiochos III a finalement le reconnaître comme dirigeant.

   En 209, Antiochos III envahit les Parthes et occupe leur capitale à Hecatompyles (ou Hecatompolis), près de Dāmghān. Mais leur Roi Artaban I (Arsace II, 217-191 ou 211-191) reprend l'offensive et s'empare d'Ecbatane et parcoure tout le territoire Parthe jusqu'à l'Hyrcanie. Antiochos III est obligé de conclure la paix après sa défaite sur le champ de bataille au Mont Labus. La Parthie se retrouve alors indépendante du royaume Séleucide et Artaban I oblige le Roi Séleucide à le reconnaître comme Roi des Parthes. Afin de sceller une alliance avec la Bactriane, en 206, Antiochos III offre une de ses filles en mariage au fils Euthydème I, Démétrios I (200-v.180). Puis il continue sa progression et reconquiert l'Hyrcanie. Sur les pas d'Alexandre le Grand, Antiochos III traverse la vallée de Kaboul et renouvèle son amitié avec des Princes Indiens de la région du Pendjab.

   Puis il franchit le Caucase (Hindu Kush) et descend en Inde où il signe un accord avec le Roi Indien Sophagasenos (ou Sophagasenus) qui lui fournit 150 éléphants de guerre. Selon Polybe (Général, homme d'État et historien Grec, v.205-126 av.J.C), Antiochos III laisse à Androsthènes de Cyzique le devoir de prendre le trésor que ce Roi avait décidé de lui remettre (Polybe 11,39). Entre 205 et 204, de Séleucie du Tigre, Il lance une expédition dans la région du golfe Persique contre les Gerrhaeans, sur la rive Ouest du golfe Persique, plus précisément, l'ancienne ville de Gerrha, et plusieurs peuples arabes.

   À la mort de Ptolémée IV Juillet/Août 204 (On trouve aussi 8 Septembre 204), Ptolémée V (196-180) son successeur n’a que 11 ou 12 ans et sa mère Arsinoé III va assurer la régence. Mais deux puissants hauts dignitaires : Sosibios et Agathoclès font assassiner Arsinoé III en septembre 204 et s’emparent du pouvoir. Cette crise politique permet à Antiochos III (223-187) d’attaquer l'Égypte au Proche Orient et en mer Égée, en déclenchant en mai 202, la "Cinquième Guerre de Syrie" (202-195). Agathoclès est tué à Alexandrie en octobre 204 et la régence est confiée au Stratège Tlepolémos jusqu'en 202/201. Antiochos III, après une courte victoire Égyptienne à Damas, va continuer l’offensive. En 201, il passe une alliance avec le Roi de Macédoine Philippe V (221-179).

   Il va par ses victoires de : Gaza, de Panions (ou Paneion) en 200, de Sidon en 199, de Samos, d'Éphèse en 197 et des rivages de l'Hellespont en 196, s’emparer de l'Empire maritime Lagide, de toute la Syrie, de la Palestine et de l'Asie Mineure et devenir la première puissance en Orient. En 198 il s’empare de l’or du temple de Jérusalem et interdit la pratique religieuse aux Juifs. Toutes ses entreprises amènent un certain antagonisme avec Rome vainqueur de son allié, Philippe V. En 196, la tension devient plus grande lorsque depuis Smyrne (Au dessus d'Éphèse) et Lampsaque (ou Lampsacus, ville située sur la côte orientale de l'Hellespont, dans le Nord de la Troade), Antiochos III tente de mettre un pied en Thrace.

   L'évacuation de la Grèce par les Romains, lui donne sa chance, il accueille à sa cour, la même année, le Général Carthaginois Hannibal (247-183), ennemi des Romains. Ce dernier l'exhorte à reconquérir l’Empire à ses limites originelles. Antiochos III se laisse tenter, en 192, il débarque en Grèce avec une armée de 10 000 hommes, mais ne reçoit que très peu de soutien, si ce n'est celui de la Ligue étolienne qui le nomme comme leur commandant en chef. Cependant, en 191, le Consul Romain Manius Acilius Glabrio le bat aux Thermopyles. Puis, en 190, les cités d'Éphèse et Telmessos (Aujourd'hui Fethiye), alliées a Antiochos III, attaquent Pergame. Son Roi, Eumenes II (197-159) demande alors de l'aide à Rome, auquel ce joint Milet et Érythrée.

   La même année les deux coalitions s’affrontent dans la plaine de la cité de Magnésie du Sypile (aujourd'hui Manisa, Turquie). Les Séleucides ont la supériorité numérique, environ 70 000 soldats contre 35 000 pour la coalition de Pergame / Rome, qui est commandée par Scipion l'Asiatique (ou Lucius Cornelius Scipio Asiaticus, Général et homme d'État Romain, frère de Scipion l'Africain). La cavalerie Séleucide, menée par Antiochos III, charge la première, mais dépasse le champ de bataille et doit revenir sur ses pas. Eumenes II en profite et attaque l’aile gauche des Séleucides, pendant que les légions Romaines enfoncent au centre la phalange, qui est détruite totalement. Les Séleucides sont battus et Magnésie passe alors sous la domination du royaume de Pergame. En mer Hannibal subit une défaite au large de Side, l'Asie Mineure tombe entre les mains des Romains.

   Ces victoires marquent la fin de l’emprise des Séleucides sur l'Eumenes II.  En 188, Antiochos III est contraint de signer la paix d'Apamée, qui est un partage de l'Asie Mineure où il doit renoncer à ses conquêtes dans cette région à l'Ouest du Taurus, au profit essentiellement du Roi de Pergame Eumenes II (197-159) allié des Romains. Il livre sa flotte, sauf dix navires et paye un tribut considérable de 2500 talents de suite qui finit en partie dans les caisses de la famille des Scipion et 12 000 talent sur 12 ans. (Voir Le traité d'Apamée).

   Antiochos III, qui avait rétabli l'Empire Séleucide au début de son règne, dut finalement renoncer à maintenir son influence sur l'Est de la Méditerranée parce qu'il avait sous-estimé la puissance de Rome. Prenant le prétexte de l'indemnité à payer, Antiochos III monta une nouvelle expédition à l'Est du Luristan. Il tenta alors de s'emparer du trésor d'un temple du royaume d'Élymaïs (ou Élymais) en Perse (on trouve aussi la même histoire avec la ville de Suse), dédié à un Dieu que les sources Grecques appellent Bel, dont on ne sait pas à quelle divinité locale il correspondait. Mais les habitants de la région s'y opposèrent et le mirent à mort le 3 (ou 4) Juillet 187. Son fils Séleucos IV Philopator lui succéda.